Diego nació en San Nicolás del Puerto (Sevilla), hacia 1400. Desde muy joven abrazó la vida eremítica, entregándose a la oración y al trabajo. Ingresó en la Orden de los Hermanos Menores y se dedicó a los oficios más humildes. En 1441 partió como misionero a las Canarias, donde llegó a ser guardián, pero se vio abrumado de dificultades provenientes, sobre todo, de su celo en defensa de los aborígenes frente a la rapacidad de los conquistadores. Regresó a la península y en 1450 se trasladó a Roma para ganar el jubileo y asistir a la canonización de san Bernardino de Siena. Aquí, con su oración, curó a muchos apestados. Vuelto a España, el 12 de noviembre de 1463 falleció en Alcalá de Henares, donde se veneran sus restos. Fue canonizado por Sixto V en 1588.
Diego dio nuevo esplendor a la figura de los humildes y sencillos hermanos que en los primeros tiempos, con su silencio, laboriosidad y penitencia, fueron el gozo y la gloria de Francisco.

Ha escogido Dios más bien lo necio del mundo, para confundir a los sabios